重氮化反應

連續流動反應作為一種新興的反應技術,近年來被廣泛應用于天然產物全合成、藥物中間體合成、有機光反應等多個領域,其在有害化合物處理上的優勢使之能夠被應用于各種重氮化合物參與的反應之中。一些半穩定或不穩定的重氮化合物在連續流動條件下能夠安全高效地參與轉化,從而大大擴展了重氮化合物的應用前景,使之成為一種更加普適的合成子應用于有機合成之中.在保證安全的基礎之上,流動化學方法能夠簡便地實現擴大化生產,為重氮化合物工業規模的應用提供了可能性。除此之外,流動化學在處理高溫高壓反應、光化學反應、快速反應、非均相催化反應以及多步反應時所具有的優勢,也使合成化學家在應用重氮化合物時擁有除傳統批量反應之外的另一個選擇。

目前大多數報道著眼于重氮化合物的安全性以及反應的擴大化生產之上,應用的反應往往是重氮化合物比較經典的轉化,利用連續流動方法來發現重氮化合物新的反應活性的報道比較少。實際上,流動反應較批量反應更高的傳熱以及傳質效率為重氮化合物全新的反應活性提供了較大的想象空間。其次,與較穩定的α-羰基重氮化合物以及結構最為簡單的重氮甲烷相比,烴基重氮化合物在流動化學中的應用還有待于進一步的發掘。發展更為高效便捷普適的流動合成方法將大大提升這類不穩定化合物的應用潛力。類似的,由于起步較晚,含氟烷基重氮化合物在流動體系中的反應性僅限于環加成反應以及環丙烷化反應,鑒于含氟基團在生物活性分子中的廣泛性,這類轉化擁有較大的發展空間。我們有理由相信,重氮化合物參與的連續流動反應將會受到更多的關注,也會給重氮化學領域帶來全新的機遇。

對于傳統思維，在合成路線選擇的時候，危險的中間體或者產物在反應溫度下不穩定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應器之后，我們就不需要有這樣的禁忌。

微通道反應器持液量少，與傳統反應釜相比，具有本質安全等特性。一些有危險中間體參與的反應，比如重氮甲烷，重氮化合物，疊氮化合物都可以直接在微通道反應器上使用。

重氮化反應是重要的氨基轉化的重要中間體，往往是快速、放熱劇烈的高危反應。微反應器對重氮化反應可以實現極其準確的流量控制、溫度控制，使得重氮鹽含量提升，偶聯雜質和焦油含量明顯減少。

重氮化反應，重氮化產品的毒性高、穩定性差，所以工業上的應用受到限制，但是在微通道連續流的條件下，可以實現在線消耗（增加反應模塊，直接進入到下一步的反應），極大的降低危害與污染的風險。

1，歷史回顧：

1858年，PeterGriess首次發現了芳香重氮化合物。

1884年，德國化學家T.Sandmeyer在用乙炔銅和苯胺的重氮鹽（PhN2Cl）合成苯乙炔時，得到的主產物卻是氯苯，經過仔細研究，發現原來是由于反應中產生的CuCl催化使重氮基被氯取代。隨后，Sandmeyer發現用CuBr和CuCN也能得到相應的溴苯和苯甲腈，因此我們把這一類反應稱為Sandmeyer反應。

1890年，L.Gatterman發現直接用銅粉和鹽酸或氫溴酸也能從苯胺得到相應的氯苯或溴苯，這種類型的反應稱為Gatterman反應。

1927年，同樣是德國的化學家G.Balz和G.Schiemann發現直接加熱苯胺的硼氟酸重氮鹽能得到氟苯，這就是Balz-Schiemann反應。

1935年，F.B.Dains和F.Eberly用KI去處理重氮鹽，成功合成了碘代苯。隨后重氮化羥基取代和重氮化去胺反應也相繼被發現，加上偶氮反應，形成了比較完善的芳香重氮化合物反應體系。

重氮化合物是一種用途廣泛的有機砌塊,能夠作為1,3-偶極子、親核試劑以及自由卡賓或金屬卡賓前體參與到各種有機分子的構建之中，例如X—H鍵插入反應(X＝C,N,O等)、環丙烷化反應、葉立德反應以及多組分反應。但重氮化合物潛在的毒性、不穩定性以及爆炸風險限制了它的應用潛力。連續流動技術在這一領域的應用能夠有效保證反應的安全性,并為重氮化合物的大批量應用提供了可能。

圖1.重氮化合物的反應活性

連續流動化學在毫米甚至微米尺度的微反應器中通過連續液流進行反應的策略成為了傳統的批量反應策略的有力競爭者,在藥物中間體合成以及化學品的大量制備領域都得到了廣泛的應用。與傳統的批量反應策略相比,流動化學最為顯著的優勢之一在于應用有害試劑時的安全性。這來源于微反應器較高的比表面積與更好的導熱與傳質性能,局部過熱現象受到明顯抑制.同時微反應器較小的尺度也防止了反應器內部危險物質的累積。另外,通過串聯過程可以實現有害試劑在流動過程中的現制現用,無需儲存有害試劑,既保證了實驗的安全性又保證了反應的效率。在安全性得到保證的同時,通過簡單的增大流量以及延長反應時間就可以實現反應的擴大化。與之形成鮮明對比的是,對于傳統批量反應而言,大量反應往往意味著安全隱患.因此,將高活性重氮化合物應用于連續流動反應中能夠有效降低重氮化合物的安全隱患,從而進一步拓展重氮化合物在有機合成中的潛力。

1、重氮甲烷(CH2N2)與三甲基硅基重氮甲烷(TMSCHN2)

重氮甲烷(CH2N2,1)是結構最為簡單的重氮化合物,作為多用途的一碳單元,其在實驗室中并沒有得到充分的應用.這源于CH2N2的高毒性以及爆炸風險.由于其對DNA甲基化的能力,CH2N2具有較強的致癌性,且由于室溫下為氣體(沸點為－23℃),高揮發性使得其危害性更加嚴重。另外,CH2N2高能的分子結構使它對于振動、光、熱等條件都十分敏感。實驗室使用這種氣體需要用到特制的無磨砂接口玻璃器皿。

2012年,Maggini等報道了一例在KOH作用下MNU分解產生CH2N2的流動相反應。利用Corning公司的Advanced-Flow反應器GEN1,CH2N2的日產量能夠達到19mol,且能定量實現苯甲酸的甲基化。但是,該過程并未實現CH2N2的原位分離,需要加入過量的苯甲酸來中和KOH。最近,Novartis公司的Lehmann等從無毒易處理的N-甲基脲3出發,發展了一條先后原位生成與消耗MNU以及CH2N2的兩步流動反應路線(Scheme2)。3首先與通入的NaNO2溶液反應得到MNU,之后經過液液雙相分離器分離得到有機相.MNU溶液再與KOH水溶液反應得到CH2N2,同樣經液液分離后與通入的芳基甲酸反應能夠定量獲得芳基甲酸甲酯。在該體系中,有毒害性的MNU與CH2N2均無需分離并與外界接觸,大大降低了健康風險.該過程CH2N2產量達117mmol/h,已被用于Novartis公司的藥物研發過程之中。

圖2.MNU與CH2N2的線上制備

同樣作為常用的一碳單元,三甲基硅基重氮甲烷(TMSCHN2,10)由于TMS基團的存在,其爆炸性得到降低且沸點顯著升高(沸點96℃),常被用作較CH2N2更安全的替代品。TMSCHN2雖然有著十分廣泛的應用,但直到最近,其合成方法仍僅限于格氏試劑TMSCH2MgCl與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)之間的反應,更為簡單的胺的重氮化過程無人實現.這是由于TMSCHN2具有極強的親核性,在生成后就會與體系中的酸直接反應.Lebel等首先從TMSCH2Cl出發,在流動體系優化了TMSCH2NH2(13)的合成過程,之后利用雙亞硝基試劑Pr(ONO)2,并以大位阻的AdCOOH提供酸性條件,分別在批量反應以及流動反應中實現了TMSCHN2的合成。以上條件有效地抑制了酯化副反應的發生,保證了TMSCHN2的產率,日產量可達2.5mol。不同硅基取代的重氮化合物也可通過該方法合成。

2、其他烴類重氮化合物

與重氮甲烷類似,其他烴類重氮化合物也由于不穩定性與安全問題,難以被用于實驗室合成之中。其中芳基重氮化合物由于芳環的共軛作用,穩定性較普通的烴類重氮化合物稍好,但仍然容易分解,故被認為是“半穩定”(semi-stabilized)的重氮化合物。例如苯基重氮乙烷雖然能夠制備并存儲,但必須儲存在－40℃的稀溶液中,且每次使用前必須標定濃度.連續流動化學為這類活性分子的原位制備與反應提供了可能。

3、α-羰基重氮化合物

重氮乙酸乙酯(EDA)是有機合成中重要的二碳合成單元之一,也是結構最簡單、最為常用的α-羰基重氮化合物.由于酯基對于重氮中心的拉電子效應能夠有效穩定重氮化合物,EDA較烴類重氮化合物更加穩定,但仍然存在爆炸的風險。同其他重氮化合物類似,EDA在流動體系中的原位生成與消耗是十分具有實用價值的策略。

連續流動化學的一大優勢在于易于實現多相反應,這其中就包括了非均相催化反應。將催化劑固載到高分子等材料上,再置于填充床反應器中,反應物溶液流過即發生反應,通過提高催化劑的相對量來提升反應的效率。

其他常用的α-羰基重氮化合物通?？筛鶕〈鶊F的不同分為供體/受體類型的重氮化合物(例如芳基酯基重氮化合物)以及受體/受體類型的重氮化合物(例如雙酯基重氮化合物)。這類重氮化合物通常為液體,有些為固體,且由于拉電子基團的穩定作用,能夠較方便的制備與應用.但是重氮化合物潛在的爆炸風險以及其制備過程中有機疊氮化合物的使用都帶來了安全方面的隱患,因而在大規模應用時具有一定的風險。

將批量反應中常用的重氮轉移反應移植到流動系統中來也是降低有機疊氮化合物安全風險的有效策略。批量進行的重氮轉移反應通常需要在室溫下反應數個小時,由于疊氮化合物加熱風險太大,且該反應本身放熱,不能通過升高溫度來提升反應速率。Wirth等在流動體系中實現了p-ABSA與苯乙酸酯之間的重氮轉移反應。由于流動體系中疊氮化合物爆炸風險大大降低,作者將反應溫度升至60～70℃,即可在30min內實現完全轉化。加入低極性溶劑萃取后經過液液分離裝置即可獲得純凈的α-重氮酯溶液。通過線上紅外光譜的方法,作者還研究了重氮轉移步驟反應的動力學,并實現了X—H鍵(X＝O,N,S)插入、環丙烷化反應等后續過程反應條件的迅速優化。這一過程被Wirth等應用于治療抑郁癥的藥物milnacipran類似物的流動合成之中。

原位合成重氮化合物并消耗的策略也在大規模藥物合成中得到了應用。最近,Monbaliu等利用卡賓中間體的分子內C—H鍵插入反應作為關鍵步驟實現了治療多動癥的藥物Ritalin的流動合成。該過程已經經過中試,關鍵中間體β-內酰胺45的產量已經達到了每天4.25kg。

將較穩定的α-羰基重氮化合物直接用于流動反應之中的過程也有所報道。由于連續流動體系在實現光化學反應時具有簡便高效、易擴大化的特點,基于光引發的Wolff重排實現的串聯流動反應得到了合成化學家的關注。經由Wolff重排,α-重氮酮被轉化為活潑的烯酮中間體并參與后續反應,實現一系列有機分子的構建。

光引發的Arndt-Eistert合成是Wolff重排反應的重要應用。2010年,Konopelski等報道了第一例連續流動體系中實現的光引發Wolff重排反應。α-重氮β-酮酰胺經由Wolff重排得到烯酮中間體,之后發生分子內關環得到β-內酰胺。

烯酮中間體能夠發生的另一類重要轉化就是環加成反應.2013年,Danheiser等報道了α-重氮酮與炔酰胺之間的成環反應。α-重氮酮49發生Wolff重排后得到烯酮中間體,該中間體隨后與炔酰胺發生[2＋2]環加成反應。得到的烯基取代環丁烯酮在4π電環化開環后,發生6π電環化關環,并在芳構化后獲得多取代苯酚產物。該反應在流動條件以及批量條件下能夠獲得類似的產率。最近,肖文精課題組報道了一例鈀催化的苯并噁嗪酮與烯酮中間體的不對稱[4＋2]環加成反應,烯酮中間體同樣由光引發的Wolff重排生成.作者引入流動體系,成功實現了目標產物57的克級制備,且保持了優秀的er值與dr值。

基于Wolff重排的多組分串聯過程也有所報道。Basso等將本課題組發展的α-重氮酮、異腈以及羧酸之間的三組分反應移植到了流動體系之中。該反應經由光引發的Wolff重排以及形式上的Passerini反應實現。該過程中,形成Z式烯烴是比較有利的,但光引發的烯烴異構化過程使得反應的順反選擇性較差,批量反應中需加入戊間二烯或反式-1,2-二苯乙烷作為三重態淬滅劑來抑制異構化過程。在流動體系之中,產物在反應后會迅速離開反應體系,從而有效抑制了E式烯烴的生成。本反應體現了連續流動反應能夠控制產物選擇性的優勢。

Wolff重排除了可以由光照引發,還能夠在加熱條件下實現。Ley等研究了流動體系中,利用微波加熱的方法實現的α-重氮酮與亞胺之間的Wolff-Staudinger反應。強熱下產生的烯酮中間體會與亞胺發生[2＋2]環加成反應,得到β-內酰胺產物。微波反應提供了一種高效的加熱手段,但微波輻射深度以及吸收效率上的限制使得微波反應很難實現擴大化。流動化學為這一問題提供了解決手段,反應器較小的尺寸保證了微波輻射的效率。在這一例子中,微波輻射4min以內,反應器內部溫度就可以迅速升至165℃,并保持穩定。

α-羰基重氮化合物也可用于非均相催化的不對稱反應之中。2011年,Hashimoto等將手性銠催化劑[Rh2(S-PTTL)(S-TCPTTL)3]經由共聚反應固載在高分子基底之上,并將之利用于2-重氮-3,6-二酮酯與苯乙烯或苯乙炔之間的羰基葉立德[3＋2]環加成反應之中。在流動條件下該反應能達到較高的產率以及最高99%的ee值。

流動非均相催化采用的填充床反應器雖被廣泛應用于各項研究之中,但其內部較大的壓力帶來了泄漏等安全隱患。2015年,Davies與Jones等將一種新穎的復合高分子中空纖維用作流動反應器,并將不對稱催化中常用的[Rh2(S-DOSP)4]的類似物固載在硅基上,在制備纖維時混入其中.當反應物溶液進入中空纖維管道后,另一股液流垂直于多孔管壁流入,促使反應物溶液經由管壁從另一側流出。在此過程中,反應物接觸管壁中的催化劑并發生反應。這一策略被用于α-羰基重氮化合物參與的不對稱環丙烷化以及烯丙基C—H鍵插入過程之中,均以與批量反應中相近的高效率以及高對映選擇性實現了轉化。

均相體系中應用流動體系能夠促進一些過程的反應效率以及選擇性。2012年,Moody與Hayes等探究了HBF4?Et2O對α-重氮-β-酮酯的親核氟化反應。該反應以二氯甲烷為溶劑,在批量以及流動體系中均可完成。流動體系中由于能夠維持高壓狀態來抑制二氯甲烷氣化,故可通過加熱縮短反應時間,保留時間僅為10min,而批量反應中則需在常溫下反應5h.以此法獲得的α-氟-β-酮酯62能夠一步構建吡唑、嘧啶以及香豆素等雜環環系,展現了較高的合成應用價值。

Beeler等報道了一個利用流動反應有效控制反應區域選擇性的例證。銠催化的重氮化合物與芳環之間的Buchner擴環反應是一步合成七元環系的重要途徑,然而,對于帶有取代基的苯環底物,由于反應的區域選擇性較差,會得到多種環庚三烯(CHT)異構體。作者認為,這是由批量反應中較差的混合效率以及散熱效率引起的。當在反應物充分混合,并能迅速散去反應放熱,體系溫度穩定在室溫時,擴環反應就會選擇性得到環庚三烯產物3-CHT。實驗證明,在流動反應高效的傳質與傳熱效應的作用下,擴環反應的區域選擇性較批量反應得到了有效的控制。除了EDA之外,其它α-重氮酯也可應用于此體系中。利用Davies等發展的[Rh2(R-PTAD)4]手性催化劑,該反應能夠構建出含有手性四級碳中心的環庚三烯,ee值最高達到98%。

4、含氟烷基重氮化合物

近年來,含氟有機化合物的合成成為了有機化學領域的熱點之一。含氟官能團的引入能夠大幅度改變有機分子的生化活性,例如三氟甲基基團能夠提高化合物的新陳代謝穩定性、親脂性以及與生物大分子的結合選擇性。三氟甲基重氮甲烷(CF3CHN2)的合成早在1943年就已實現,而二氟甲基重氮甲烷(CF2HCHN2)的合成與應用一直到2015年才被報道。在流動體系中實現含氟烷基重氮化合物的方法則直到2016年起才逐漸發展起來。

Jamison等最近報道了一系列具有生物活性的含氟烷基取代吡唑與吡唑啉的“流水線合成”策略。此過程的關鍵步驟仍是含氟重氮化合物與炔烴或烯烴的[3＋2]環加成反應,但作者通過流動體系中壓力的控制,成功實現了在二氯甲烷溶劑中的高溫反應(90～132℃)。在室溫下需要14h的[3＋2]環加成反應,在高溫流動體系中僅需10min,且無需加入其他催化劑或添加劑。通過后續加入不同的反應模塊,能夠實現氮烷基化或芳基化、脫保護、胺化反應等多種轉化,從而在流動體系中直接實現藥物或農藥中間體的合成。以麻疹治療藥物AS-136A為例,在完全串聯的流動反應體系中能夠獲得34%的產率,總保留時間約30min。雖然由于副反應的存在,產率與分步反應相比較低,但仍能以1.73g/h的速率獲得該藥物中間體,并能明顯簡化操作。

關鍵詞  重氮化合物，流動化學，微反應器，有機合成