氟化反應

1771年Scheele第一次報道了氟化氫，1886年Henri Moissan電解得到了氟氣。從二十世紀三十年代初期氟利昂問世以來，氟化學的發展生機勃勃。許多尖端技術（原子能工業、火箭、宇航等），和一些重大的工業項目及藥物都采用了含氟化合物，如原子彈中235U濃縮，高性能含氟液晶材料，塑料王聚四氟乙烯，醫藥行業氟喹諾酮類抗菌素、抗抑郁癥藥物氟西汀等等。因此，有機氟化物的合成是有機合成領域的一個重要分支。

氟原子(F)，其電子排布為2s^2 2p^5,電負性4.0，均裂能37 kcal/mol，鍵能F-F：6.6 kcal/mol, C-F:111 kcal/mol，鍵長C-F：1.32。從以上數據可以直觀看出：F原子是一個未被完全包裹的原子核，原子半徑小，活性非常高，即使在低溫和無光照的條件下也很容易引發一個無法控制的鏈反應，一旦溫度失控就是全范圍的爆炸反應。氟也是電負性最強的元素，這種極強的電負性增加了氟與碳的親和力，也意味著有機氟化物的合成有多種方式。

氟官能團化方法有：通過不飽和碳碳鍵的加成合成氟化物。主要是針對烯烴或炔烴的加成，是合成氟代烴最主要的方法。使用F2和HF可以分別合成雙氟代和單氟代的氟化物，但由于其危險性和使用不便性以及反應放熱嚴重，難以控制，限制了其在常規有機合成中的應用；通過重氮鹽合成氟化合物。Balz-Schiemann反應是合成含氟化合物的一個重要反應，具體反應為芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應的氟化物。一般是將水溶性重氮鹽在HBF4作用下轉化為不溶于水的氟硼酸鹽ArN2BF4，或直接在硼酸存在下進行重氮化，再加熱分解重氮鹽，即得相應氟化物。另一種方法是在Olah試劑（HF/pyridine）存在下,α-氨基酸的胺基經重氮化被氟取代生成相應的α-氟代羧酸，而高HF/pyridine比例（70/30）的Olah試劑會導致α-氨基酸在氟化時發生重排生成β-氟代羧酸；經親核氟代反應合成含氟化合物。親核性的氟化試劑如HF，包括HF的鹽，MoF6，SiF6，SF6，Ishikawa reagent，DAST試劑及其衍生物Deoxo-Fluor等氟化試劑能對含氧和含硫底物（如環氧，醇，醛，酮，酸，酯，磺酸酯，硫醇，羰基化合物）發生親核取代反應，生成相應的氟化合物；經親電氟代反應合成含氟化合物。親電氟代試劑主要有：①，F2，XeF2；②，含O-F鍵類試劑，如：CF3O-F，CH3COOF，CsSO4F；③，含N-F鍵類試劑，該類親核氟化試劑是發展最為成熟的一類，也是有機合成中應用最多的，很多已經商品化，其中最著名的為Selectfluor試劑；④，含X-F鍵類試劑，如：FClO 3，Tos-IF2。親電性的氟代試劑對芳環，羰基化合物，烯醇醚，烯胺，烯醇酯，以及一些金屬有機化合物等底物發生親電取代反應，生成相應的含氟化合物；三氟甲基官能團化合物。經過多年的研究，目前已經發展了多種引入三氟甲基官能團的方法，按照反應機理來分，主要分為三大類：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化，親電三氟甲基化。

DAST學名：二乙胺基三氟化硫，是一種商品化的液體氟化試劑。該類DAST試劑最早是由Demitras于1964 年首合成，1975年DAST試劑商品化的成功開發是在Middleton領導的Dupont 小組進行的。DAST可以將羥基化合物轉化為單氟代化合物，醛和酮轉化為雙氟代化合物，而對羧酸及其衍生羧酸化合物的羰基沒有影響僅將羥基轉化為氟。

含氟化合物及中間體是精細化工產品的重要組成部分，是當前工業生產中增長最為迅速，附加值最高的細分領域。含氟中間體是國內外重點開發的三藥（醫藥、農藥、獸藥）與新材料重大科技及產業化工程的關鍵，是我國化工發展的戰略重點之一。

發達國家在高端氟精細品、利用氟單體開發下游產品等方面繼續保持優勢地位。在新創制的農藥中，含氟芳環，含氟雜環化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占絕對優勢，是現代農藥的開發方向。

在含氟醫藥方面，含氟基團的引入已成為新藥設計的重要手段。2018年美國FDA批準的38種小分子藥物中，18種為含氟藥物。含氟精細化工產業是我國氟化工行業中增長最快、附加值最高的細分領域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是最經濟，最高效的氟化工藝，但是直接氟化存在諸多難題：

? 放熱劇烈，通常需要在低溫（-20 ~0°C）下進行

? 氟氣與原料液之間氣液混合和傳質困難

? 直接氟化往往選擇性差，易生成多氟化副產物

? 對設備腐蝕嚴重

? 降膜反應器，鼓泡塔反應器，薄膜多通道反應器等均無法達到理想效果

含氟有機化合物因其具有特殊的物理、化學及生理性質，被廣泛應用于農藥、醫藥、獸藥、染料、原子能和航空航天等領域，而有機化合物的氟化過程放熱劇烈，采用常規反應器合成氟化物危險性較大，不易安全生產。微反應器的幾何特性、傳遞特性和宏觀流動特性決定了其在有機化學和化工領域有著常規反應器無法比擬的精確控溫、反應時間短、安全性高和易于放大等優勢，尤其適于處理強放熱的氟化反應。

1.氟化劑選擇

用于有機物氟化反應的氟化劑品類繁多，按照性質不同，可分為無機氟化劑(如 KF、NaF 等)和有機氟化劑(如 N - 氟代吡啶鹽等)；按照氟原子引入機理，分為親核氟化劑、親電氟化劑和自由基氟化劑。不同類型中常用的氟化劑如下：

（1）親核型氟化劑

HF及堿金屬氟化物如KF、NaF 等；路易斯酸SF 4、SiF 4、二乙胺三氟化硫、二甲氧基乙基胺基三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮雜環己烷三氟化硫等。

特點：反應速度快，條件溫和，收率較高，反應選擇性好；對溫度的適應范圍較大，操作方便，消除反應和重排反應較少。

主要應用于醇、醛、酮等氟化，氟代脫硝、氟代脫鹵素，制備含氟糖類、含氟甾體、含氟氨基酸和含氟抗生素等。

（2）親電型氟化劑

FClO 3、CsF、XeF2、N-氟代吡啶鹽、N-F三乙胺、N-氟代雙苯磺酰亞胺、四氟硼酸鹽、手性 N-F奎寧生物堿季銨鹽、四丁基氟化銨等。

特點：反應速度快，條件相對溫和，種類繁多，操作方便，反應選擇性好。

主要應用于芳烴、羰基化合物、烯醇醚、烯醇酯、酰胺、有機金屬化合物等氟化，制備含氟醫藥等。

（3）自由基型氟化劑

氟氣F2、三氟甲基化試劑TMS-CF 3、全氟烷烴類試劑等。

特點：有反應速度呈爆炸式，放熱量超大，不易精準控制。

主要應用于氟化制備含氟氣體，如CF4、NF3等，制備含氟試劑代替F2作氟化劑，如IF5、MnF 4、SF4等；有機物的直接氟化和全氟化等。

2.氟化類型

不同類型氟化劑的反應歷程遵循不同的反應機理。氟化劑種類繁多，能夠發生氟化反應的物質也很多，由于微反應器的尺寸特點，只有氣體或低黏液體能夠較好地通過微通道。所以，按照氟原子引入機理不同，選擇幾種常用的氟化劑，對微反應器中氟化反應的應用進行敘述。

（1）親核氟化

二乙胺三氟化硫是最常用的親核氟化劑之一，廣泛應用于醇、羰基等含氧有機物的脫氧或環氧開環氟化過程，但由于其 90 ℃以上會發生爆炸，氟化溫度與速度的控制尤顯重要。

Macus 等以醇和羰基化合物為原料，以二氯甲烷為溶劑，二乙胺三氟化硫為氟化劑進行脫氧氟化；實驗采用Vapourtec公司生產R2 + / R4型連續流動微反應器，鑲嵌有聚醚醚酮、全氟烷氧基樹脂等惰性塑料流管來提升操作安全性，選用自校準雙泵系統，將腐蝕性的二乙胺三氟化硫裝載在R2 +模塊的氟烷氧基樹脂注射回路，液流在T形件中實現初步混合，進入R4 單元的對流流體線圈后，在溫度為70 ~90℃下實現脫氧氟化，同時，采用CaCO 3 +SiO 2進行尾氣吸收處理，該反應器實現實時監控，精準控制，具有較高的選擇性，反應方程式如下：

（2）親電反應

由于二乙胺三氟化硫應用的局限性，親電氟化劑作為替代品被廣泛使用，如四氟硼酸鹽、N-氟代雙苯磺酰亞胺、四丁基氟化銨等，這類氟化劑通常用于芳基等化合物的氟化過程，用于制備醫藥中間體等。

Nagaki等選用兩個不銹鋼的T型混合器M1、M2和兩個反應器R1、R2組成，利用該微反應器探討了芳基鋰與親電氟化劑合成芳基氟化物的反應，選用富電子的4-甲氧基苯基鋰和缺電子的4-硝基苯基鋰為芳基鋰原料，以N-氟苯磺酰亞胺((PhSO 2 ) 2 NF)、N-氟代磺酰胺((C 9 H 10 SO 2 )NF)為親電氟化劑，以乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷為氟化溶劑進行氟化。

研究發現，發現兩種原料的氟化溫度分別為0℃(前者)、-28℃(后者)，三種氟化溶劑均適用于N-氟苯磺酰亞胺的氟化反應，以四氫呋喃效果最佳，且N-氟苯磺酰亞胺氟化效果優于N-氟代磺酰胺氟化劑，二氯甲烷為氟化溶劑時，N-氟代磺酰胺氟化能力較差。

該研究建立了在微反應器中使用有機鋰試劑合成芳基氟化物的方法，具有廣泛的適用性，對于有取代基的芳基化合物，如硝基、氰基、烷氧基、羰基和甲氧基等，均能夠實現在鄰位、間位、對位上的選擇性氟化，對于高效醫藥中間體的后期定向氟化具有重要的意義。

（3）自由基反應

氟是元素周期表中電負性最強的元素，是常用的自由基氟化劑，使用F2的直接氟化是制造具有高原子經濟性的含氟分子的最直接的方法之一，有機物與F2反應放熱強烈，速率極快，容易爆炸。因此在常規間歇反應器中難以用F2氣體控制氟化反應。

Nuria 等研究了對硝基甲苯的直接氟化，以硅和 Prex 耐熱玻璃設計直接氟化的微反應器。 該反應器由交替堆疊的硅層和 Prex 層組成，多層微元并聯后數增放大來完成設計所需的任務量，氟氣和液體分別通過單一端口引入所有層，垂直于各硅層和Prex層，氣液兩相通過流體分配器均勻分配在硅層上的反應通道，每層20個反應通道，各層堆疊成立體結構的微反應器，用鎳膜防止氟氣或氟化氫的腐蝕，適用于塞流、環流狀氣液反應中。